系统性红斑狼疮（SLE）的严重并发症中，最常见的是狼疮性肾炎（LuN）。高达50%的SLE患者会发展为狼疮性肾炎，且约40%的狼疮性肾炎患者在确诊后5年内会出现肾衰竭。目前在对LuN的研究中，主要聚焦在外围自身免疫及其在肾脏内的表现，即肾小球肾炎（GN）。然而，肾小管间质炎（TII）在预后上比肾小球肾炎更为重要。TII及一定程度的肾小球肾炎均与复杂的原位免疫状态相关。但是，目前对TII的复杂性和异质性的全面理解仍然缺乏。已有的研究将特定的原位免疫细胞群体与LuN预后相互联系。然而，尚无关于这些免疫细胞群之间关系的全面研究，也没有研究这些细胞群在LuN患者中频率和空间分布的差异。
近期，芝加哥大学的研究团队在《Journal of Clinical Investigation》期刊上发表了一项题为“Immune cell quantification of in situ inflammation partitions human lupus nephritis into mechanistic subtypes”的研究文章。在这篇文章中，作者使用PhenoCycler-Fusion空间单细胞蛋白组（原CODEX）和空间转录组等技术系统捕捉了LuN患者肾脏免疫细胞的原位频率及空间分布异质性，并将其与肾移植排斥反应（RAR）进行对比。结果发现，LuN与RAR的异质性可通过量化有限数量的共有及独特免疫细胞状态来描述。此外，研究还发现每个免疫状态都沿着部分互斥的发育轨迹形成，这些轨迹的构成要素与肾炎炎症及损伤的特定特征密切相关。
展开剩余76%为探究典型自身免疫性肾病（LuN）与异体免疫性肾病（RAR）的原位免疫细胞群差异，研究者收集了25例LuN和23例RAR样本。另纳入6例正常肾脏对照（KC）样本加入研究，首先使用PhenoCycler-Fusion空间单细胞蛋白组技术对42个标志物进行检测。这些标志物可识别LuN和RAR中已知的原位免疫细胞成分、其他重要细胞群（如gd T细胞）、近端小管（CD10）、远端小管（MUC1），以及炎症标志物（MXA）和瘢痕标志物（COLIII）。基于PCF空间单细胞蛋白组成像，研究者获得了所有 42 个通道中标准化的平均荧光强度 （MFI）并使用均匀流形近似和投影（UMAP）进行降维，从每个患者队列中随机绘制10,000个细胞。
比较KC、LuN和RAR之间的细胞密度发现，LuN富集髓系细胞群，尤其是CD163+巨噬细胞。相比之下，RAR 富集了多个 T 细胞群。这些数据表明，RAR 的特征是富集 T 细胞和髓系群体，而 LuN 的特征是主要富集髓系细胞群。
随后为了深入观察不同队列的特异性关系，研究者绘制了所有髓系细胞与所有T细胞的密度分布图。结果发现，LuN沿髓系轴展开，而RAR沿T细胞轴展开。PCF空间单细胞蛋白组的成像结果上同样发现了这一显著的差异。然后，研究者进一步绘制了CD14 + MerTk + CD163巨噬细胞与CD14 + CD163 +巨噬细胞与总CD8 + T细胞的密度。结果发现，RAR沿着CD14+MerTk+CD163轴展开，该轴也富含CD8+ T细胞。相比之下， LuN具有相对较高CD163+巨噬细胞密度。这些数据表明，LuN和RAR通常沿着不同的免疫细胞轨迹进行。
研究者首先通过K均值聚类确定了11个细胞领域，又进一步使用平均总细胞数和平均细胞比例等特征可视化每个邻域的独特元素。结果发现，邻域 1、3、4 和 7 的细胞最多，而邻域 5、0、8 和 9 最常见。这四个细胞邻域具有独特的特征。可以发现，CD14+CD163+巨噬细胞和CD14+MerTk+巨噬细胞分别富集在邻域0和5。邻域 8 富含炎性单核细胞和 CD16+ 巨噬细胞。
最后，研究者将免疫细胞与肾损伤标志相关联，发现相同免疫细胞在不同肾脏疾病中作用不同，提示机制差异。研究者进一步用雷达图将个体活检简化为关键免疫轨迹，首次将LuN分为CD163+或CD163-巨噬细胞主导型，RAR则呈T细胞-巨噬混合多元型，实现从“炎症描述”到“机制分型”的跨越，为个体化治疗奠基。
附：利用PCF空间单细胞蛋白组检测的抗体信息
参考文献：
Casella G, Torcasso MS, et al. Immune cell quantification of in situ inflammation partitions human lupus nephritis into mechanistic subtypes. J Clin Invest. 2025:e192669. doi: 10.1172/JCI192669.
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